当前用于慢性疼痛治疗的药物普遍存在疗效偏低和副作用明显的问题，因此迫切需要开发替代治疗方案。尽管已有研究探讨了多种与疼痛相关的可溶性介质，如神经递质、细胞因子、趋化因子和小肽，但针对细胞外囊泡（EV）的作用探讨仍相对不足。EV作为从细胞释放的异质囊泡群，能够在细胞间转运分子，影响受体细胞功能。本研究旨在探讨小鼠血清源性sEV在疼痛调节中的短期与长期效应，使用Apogee超灵敏纳米流式仪对sEV特征及其来源蛋白质进行了多角度综合分析。

本实验设计为将幼年型对照或神经损伤（SNI）模型雄性供体小鼠的sEV注入到naïve雄性受体小鼠的鞘内，结果显示注射的sEV能够短期提升基础机械阈值。在研究sEV的长期效应时，发现受体小鼠在接受一次预防性鞘内注射sEV后，在弗氏完全佐剂（CFA）注射后恢复炎症性疼痛的速度明显加快。我们利用细胞术对脊髓与背根神经节中的免疫细胞群进行检测，发现CFA注射后14天免疫细胞群发生了显著变化，流式细胞术结果显示sEV处理的小鼠脊髓中CD206+巨噬细胞增多。这些研究结果表明sEV能够通过多种机制减轻疼痛。

为了进一步表征sEV，除了应用NTA技术，本研究还使用Apogee纳米流式仪进行特征分析。第一个观察结果是在83-110nm聚苯乙烯珠的光散射强度范围内检测到大量囊泡。我们确保囊泡为脂质膜组成，通过Triton处理样品验证了其溶解性。

在剂量反应研究中，发现低剂量（1µg）的sEV并未改变基础机械疼痛阈值，但意外地，更高剂量（10µg）的sEV则提高了机械阈值。同时，sEV未显著影响热敏感性。在动态负重评估中，鞘内注射naïve雄性供体小鼠的sEV改变了受体小鼠后爪的基础重量分布。

我们进一步研究了雄性naïve对照组和SNI模型小鼠的sEV对SNI模型受体小鼠疼痛的调节作用。受体小鼠在进行SNI手术前两周接受sEV或PBS的鞘内注射，结果表明，与PBS对照相比，naïve小鼠的10µg剂量sEV能够在SNI手术后1天提升机械阈值，而SNI模型供体的sEV则在手术后3天提高了受体小鼠的机械阈值。然而，sEV预处理未能阻止SNI模型的机械超敏反应，尽管在初始阶段有所延迟。

总之，本研究结果表明，鞘内注射的小鼠血清sEV能够诱导naïve受体小鼠短期的机械性抗疼痛反应。基础机械阈值的提高可被纳曲酮阻断，提示阿片信号在其中的介导作用。来自小鼠血清的sEV对于缓解受体小鼠的炎症性疼痛具有潜在价值。这些发现为进一步研究免疫细胞亚型对sEV介导的炎症性疼痛退化的作用提供了重要基础。同时，不同性别的sEV表现出特定的免疫调节功能，可能反映其来源细胞的生物学特性。我们也认为，无论是来自供体sEV还是sEV内源性诱导的，阿片信号均可能对炎症性疼痛背景下的免疫细胞群产生持久影响。

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